撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
生命的蓝图如何代代相传？中心法则为我们描绘了遗传信息从 DNA 到 RNA 再到的经典路径。随后，逆转录酶（RT）和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的发现，打破了遗传信息单向流动的传统认知。
然而，在这些已知的生命过程中，一个共同的“规则”似乎从未被打破——所有序列特异性的聚合酶，都必须依赖一条核酸（DNA 或 RNA）作为合成的模板。那么，一个更大胆的问题随之而来——生命世界中是否存在“例外”？有没有一种聚合酶，可以完全摆脱对核酸模板的依赖，直接以蛋白质为模板来合成 DNA？ 换句话说，蛋白质所蕴含的化学信息，能否直接被“翻译”回 DNA 的遗传密码中？这需要一种前所未见、真正意义上的“蛋白质依赖的DNA聚合酶”。
2026 年 4 月 16 日，斯坦福大学Alex Gao课题组（博士后邓谱涓等为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Protein-templated synthesis of dinucleotide repeat DNA by an anti-phage reverse transcriptase 的研究论文。
该研究首次发现并阐明了一种细菌逆转录酶Drt3b，它无需核酸模板，仅利用自身氨基酸侧链作为“模具”，就能精确合成特定序列的 DNA。这一发现，是自 1970 年诺奖得主David Baltimore等人发现逆转录酶以来，对生命信息传递基本规则的又一次颠覆，不仅填补了生命信息传递的关键拼图，也为我们理解生命的编码规则开辟了新维度。
Science期刊同期发表的评论文章称，这项研究揭示了生命产生 DNA 的“全新方式”（fundamentally new way），“挑战了遗传密码的中心法则”（challenges genetic code’s central dogma）。
细菌的 DRT3 防御系统
在微生物世界的战场上，细菌与噬菌体（专门感染细菌的病毒）之间永不停歇的“军备竞赛”，催生了无数精妙绝伦的防御系统。
防御相关逆转录酶（Defense-associated Reverse Transcriptase，DRT）是广泛存在于细菌中的抗噬菌体防御系统。该研究发现，DRT3由两种不同的逆转录酶（Drt3a 和 Drt3b）以及一种非编码 RNA（ncRNA）组成，这三者紧密结合，形成一个稳定的“核糖核蛋白复合体”（RNP）。只有这三者齐全，该防御系统才能发挥抵御噬菌体的功能。
这个防御系统的工作成果包括一种特殊的 DNA：长长的、由“GT”碱基对（鸟嘌呤-胸腺嘧啶）和“AC”碱基对（腺嘌呤-胞嘧啶）交替重复组成的双链 DNA（dsDNA），即poly(GT/AC) 重复序列。
分工明确的“双人舞”
DRT3系统的精妙之处，在于其内部两种酶采用了完全不同的“工作手册”，最终却能默契配合，产出完美配对的产物。
1. Drt3a：遵循 RNA 蓝图的“传统工匠”，Drt3a 扮演了相对传统的角色。它像经典的逆转录酶一样，需要一个核酸模板来指导合成。这个模板就藏在与其搭档的非编码 RNA（ncRNA）中一段高度保守的“ACACAC”序列里。Drt3a “阅读”这段 RNA 模板，严格按照碱基配对原则，合成出与之互补的、由“GT”重复组成的单链 DNA。冷冻电镜结构清晰地展示了 Drt3a 如何与 RNA 模板及新生的 DNA 链结合，这是一个经典的、模板依赖的合成过程。
2. Drt3b：无需模板的“自由艺术家”，相比之下，Drt3b 的工作方式堪称革命性。它的任务是合成与 Drt3a 产物互补的另一条链，即“AC”重复序列。但令人惊讶的是，Drt3b 的活性中心完全被自身的蛋白质结构所占据，没有任何核酸模板的容身之处。那么，它是如何确保精准地交替加入 A 和 C，形成完美的 poly(AC) 链的呢？
答案在于——蛋白质本身充当了模板。该研究发现，Drt3b 活性中心内两个高度保守的氨基酸残基（谷氨酸 Glu26 和精氨酸 Arg253）起到了决定性作用。它们像一双灵巧的“分子模具”，通过特异性的氢键、空间位阻和阳离子-π 相互作用，直接“识别”并引导正确的脱氧核苷酸（dATP 和 dCTP）依次加入。例如，Glu26 的侧链伸入到核苷酸结合口袋，其形状和化学特性使其能够模拟一个“模板碱基”，精确地选择 dATP，而排斥其他碱基。这种由蛋白质氨基酸侧链的化学特性来强制执行碱基选择的机制，是前所未有的。它彻底摆脱了对核酸模板的依赖，实现了“从无到有”的、序列特异的 DNA 合成。
论文通讯作者Alex Gao表示，蛋白质本身充当 DNA 序列的蓝图，这真是个大惊喜，是生命产生 DNA 的一种全新方式。
DRT3 的 DNA 合成机制：经典的核酸模板与颠覆性的蛋白质模板
协同作战
Drt3a 以 RNA 为模板合成 poly(GT) 单链，Drt3b 则以自身为模板合成 poly(AC) 单链。这两条单链因为序列完全互补，会自动退火结合在一起，形成最终的双链 DNA（dsDNA）产物。实验证明，只有同时具备两个酶的功能，才能合成有功能的双链 DNA；破坏其中任何一个酶的活性，细菌的防御能力就会丧失，尽管另一条单链仍能被合成。这凸显了双链的协同产生对于防御功能至关重要。
研究团队进一步发现，DRT3 系统的激活似乎需要一个“开关”——噬菌体自身编码的一种名为 ST61 的蛋白质。当噬菌体感染时，其携带的 ST61 可能触发了细菌 DRT3 防御系统的 DNA 合成。
DRT3 系统的抗噬菌体分子机制
至于这些 poly(GT/AC) 序列在噬菌体防御中的具体作用，目前仍有待探索。研究团队提出了几种可能的机制：这些重复序列可能形成复杂的、有缺口的网状网络，像一张“分子粘网”一样吸附并中和噬菌体复制所必需的蛋白质；或者，它们特殊的序列容易形成非标准的 DNA 结构（例如滑动错配结构），这些异常结构可能干扰噬菌体的正常生命活动。无论是哪种机制，其核心作用机制都是充当“分子海绵”或“诱饵”，消耗或干扰关键的病毒组件。
颠覆认知的科学意义
这项研究不仅发现了一个全新的抗病毒防御系统，更深刻地拓展了我们对生命核心过程——核酸合成的理解——
打破了“核酸模板依赖”范式：传统观点认为，长链、序列特异的核酸合成必须依赖核酸模板。Drt3b 展示了蛋白质自身可以作为模板，实现高度特异的、长链 DNA 的合成，这为酶学领域开辟了全新方向。
扩展了逆转录酶的功能宇宙：细菌中的防御相关逆转录酶（DRT）家族不断刷新我们的认知。从合成随机序列、同聚物到重建新基因，再到如今的蛋白质模板化合成，它们展现了惊人的功能多样性。DRT3 系统中的两种酶协同工作，分别采用核酸模板依赖和蛋白质模板机制，最终生成互补 DNA 双链，这种方式在已知的 DRT 系统中是独一无二的。
为生物技术和合成生物学提供新思路：理解并改造这种蛋白质模板机制，未来或许能让我们设计出可以按需合成特定序列 DNA 的“可编程聚合酶”，为 DNA 合成和数据存储等领域带来革命性工具。
总的来说，DRT3 系统就像自然界编写的一部精妙剧本，其中既有遵循经典法则的“保守派”，也有大胆创新的“革新者”。它们通力合作，利用前所未有的蛋白质模板机制，为细菌铸造出防御噬菌体入侵的特殊分子武器。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed1656
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